来源

《药物科学杂志》2023年

作者

高迪、李国祥、齐树野、吴学平、肖超强、何树旺、杨杰、张伟峰

北京达因高科儿科药物研究所有限公司；

中国食品药品检验研究院；

山东达因海洋生物制药有限公司

概括

崩解时间是影响口腔溶膜口感和服药依从性的关键指标。 目前，尚无检测口腔溶膜崩解时间的标准方法。 本研究对药典崩解仪法、培养皿法、海绵法、小球法、无重物立式液面崩解法和有重物立式液面崩解法的改进设计六种方法进行了比较研究。 。 评价了四种不同厚度的西甲硅油口溶膜的体外崩解时间，并评价其与体内崩解时间的相关性。

结果表明，药典崩解仪法和附重立式液面崩解法具有良好的重现性和体内外相关性； 附重垂直液面崩解法装置简单，崩解试验终点易于判断。 负重垂直液面崩解法可以更好地模拟口腔环境。 该方法可操作性强、分辨率好、重复性好、体内外相关性强，适用于口腔溶膜的体外崩解评价。 本文中的成人感官和味觉评价实验是研究性质的临床试验。 已符合药品临床试验质量管理规范的伦理要求，并已获得所有受试者的知情同意。

关键词

口腔溶解膜； 崩解时限； 重复性； 终点判断； 体内和体外相关性

文本

薄膜制剂是指将原料药与适宜的成膜材料加工制成的薄膜状制剂[1]。 口腔溶膜是一种新型口服制剂，服用时无需喝水即可在口腔中快速崩解溶解。 将药物置于舌尖上，溶解后吞咽即可服用。 服用方便，依从性好，特别适合儿童、老年人等吞咽困难患者[2]。 与滴剂、溶液剂、乳剂等液体制剂相比，口腔溶膜单剂量包装剂量准确西甲硅油 北京，质量稳定； 可塑性强，不易脆化，体积小，重量轻，便于携带，适合旅行； 辅料用量少，生产工艺简单，生产成本低[3]。

崩解是指口服固体制剂在规定条件下完全崩解、溶解或破碎成颗粒的过程。 已上市的口腔溶膜产品中，除在美国上市的酮洛芬口腔溶膜（商品名）在其质量标准中纳入崩解检验项目外，其他产品的质量标准均未纳入崩解检验项目。 4]。 然而，崩解时间是口腔溶膜产品开发和质量评价过程中必不可少的研究项目，因为崩解时间是影响口腔溶膜产品质量和用药依从性的关键指标[3]。 服药时需要将口腔溶解膜贴在舌头上。 如果长时间不完全崩解，部分未崩解的口溶膜可能会被吸入鼻腔，造成窒息风险[5]。 因此，口溶膜应在口腔内及时被唾液浸湿，迅速溶解，然后吞入胃肠道，从而提高儿童、老年人、吞咽困难患者的接受度和依从性。 6]。 国家药品监督管理局药品审评中心2022年发布的《儿童药品口味设计与评价技术指导原则（试行）》将药品的口味定义为与制剂的剂型、质地有关[ 7]。 对于口腔溶解膜来说，其在口中崩解的速度显着影响其味道。 为了发挥其崩解快速、剂型易于吞咽的优势，选择合适的体外崩解时限测定方法对于有效保证口腔溶膜的质量至关重要。

然而，目前尚无确定口腔溶膜体外崩解时间的标准方法[8]。 文献报道了多种测定口腔溶膜崩解时限的方法，包括框架法[5,9,10]，培养皿法[5,9,11-13]，海绵法[14] ]，以及小框架法。 球法[6,10,15]，药典崩解法[16,17]等。其中培养皿法和海绵法是两种比较简单的检测方法。 通过观察溶膜的完全崩解或消失，确定体外崩解时限。 [15]考虑到舌头在口腔内引起的机械应力并明确试验终点，采用小球法测定小球落下时口腔溶膜的体外崩解时限。 普雷斯等人。 [18]发现通过在口腔溶膜上附加约3g的重物来测定体外崩解时限的方法，测试终点明确，数据重复性好。 根据实验结果发现，砝码的重量存在波动。 对崩解时间数据没有显着影响。 基于此，本研究简化装置，采用附重物垂直液面崩解法和无附重物垂直液面崩解法两种方法测定口腔溶膜的体外崩解时限。 称取3g重量，观察口腔溶膜部分浸入水中落至底部的时间，记录为体外崩解时限。

在不同的研究中，这些方法都被用来测定不同口腔溶膜产品的崩解时间，但很少有研究使用不同的方法同时评价口腔溶膜的崩解时间。 因此，尚不清楚哪一种方法最适合评价口腔溶膜的崩解时限。本研究的目的是以不同崩解时间的口腔溶膜为研究对象，对上述方法进行比较不同的体外崩解时间测定方法，与体内崩解时间进行相关性分析，讨论各种方法的优缺点。 综合考虑其适用性和体内崩解时间相关性，选择与体内崩解时间相关性更强、分辨率更高、重复性更好的体外崩解时间测定方法，为建立标准化的口腔溶膜体外崩解时间测定方法提供依据。 参考

材料和方法

乐器

测厚仪（济南蓝光机电科技有限公司）； 智能崩解时限测定仪（上海黄海药品检验仪器有限公司）。

药物和试剂

采用溶剂流延法制备不同厚度的西甲硅油口溶膜（涂层厚度为0.4mm（尺寸：20mm×30mm）、0.5mm（尺寸：20mm×24mm）、0.6mm（尺寸：20mm×20mm）、0.7mm（尺寸：20mm×20mm）规格为20mm×16mm），处方及其他工艺相同，规格为40mg/片）。

口腔溶解膜厚度的测定

如图1所示，用测厚仪按位置1、2、3、4、5的顺序检测5个位置的矿溶膜厚度，记录5个位置的平均厚度作为口溶性薄膜的厚度。 对于片剂厚度，每批口腔溶解膜重复测量6片。

体外崩解时间的测定

无附加重物的垂直液面崩解法如图2A所示。 取本品1片，用镊子夹住口溶膜上缘，将其垂直浸入250mL烧杯中的纯化水中（温度37±1℃，烧杯中水体积约170mL），使得大约一半的水解膜位于液面以下。 当口溶性薄膜接触到水时开始计时。 将浸入水中的口溶性薄膜部分落至烧杯底部的时间视为体外崩解时限。

2 口腔影片。 答：进入（ ）； B：进入（与）； C： ; D：滑架和滚珠； E：培养皿； F：

附重垂直液面崩解法

如图 2B 所示，取本品 1 片，用镊子夹住口溶膜的上边缘，将重约 3g 的夹子固定在下边缘，将部分垂直浸入 250mL 烧杯中的纯化水中（温度为37℃±1℃，烧杯中水的体积约为170mL)，使乳化膜的一半刚好在液面以下。 从口溶性薄膜接触水面开始计时，以夹子落到烧杯底部的时间为体外崩解时限。

药典崩解仪

使用提升崩解装置测量口腔溶解膜的崩解时间。 主要结构是一个可升降的金属支架和一个下端带有屏风的自制吊篮（图2C）。 升降金属支架上下移动距离为55mm±2mm，往返频率为每分钟30次。 自制的吊篮内含两层筛网（孔径2mm），内部尺寸为4cm×3cm。 取本品1件，夹在两层筛网之间，通过上端不锈钢轴将挂篮挂在支架上，浸入1L烧杯中，调整挂篮位置，使降至最低点，筛网距烧杯底部25mm。 ，烧杯中盛有约900mL纯净水，温度为37±1℃。 调节水位，使吊篮升到最高点时，筛网低于水面15mm。 吊篮顶部不能浸入溶液中。 启动崩解仪进行测定，以样品完全崩解并过筛所需的时间作为体外崩解时限。

小球法

如图2D所示，取一块该产品并将其固定在中空装置的顶部。 将900 μL纯化水（37±1℃）滴在口溶膜表面，然后将不锈钢球（直径10 mm，重约4g）放在口溶膜表面。 ，模拟舌头的力量。 将不锈钢球穿透口腔溶出膜并落至底部所需的时间视为体外崩解时限。

培养皿法

如图2E所示，取本品一块，平稳漂浮于装有50mL纯化水（37±1℃）的培养皿（底部外径9.5cm，厚度1.8cm）中。 将口腔可溶膜分散成微小颗粒所需的时间视为体外崩解时限。

海绵法

如图2F所示，将海绵（7cm×10cm×3cm）完全浸入装有250mL纯净水（温度：37±1℃）的容器（底部外径15.0cm，厚度3.0cm）中。 取一片本产品，将其平稳地放置在漂浮于纯净水中的海绵块上。 将口腔溶解膜完全消失所需的时间视为体外崩解时限。

体内崩解时间的测定

采用健康成人口腔试验评价不同厚度西甲硅油口腔溶膜的崩解时间。 在该测试中，将西甲硅油口溶性薄膜按照口腔味道的厚度逐渐增加的顺序分发给受试者。 试验对象为6名健康志愿者（年龄：20~40岁；男女比例：1：1），剂量为20mg西甲硅油。 具体实验步骤如下：每位志愿者每次尝试前用纯净水漱口3次，然后将产品放在舌头上并开始计时。 过程中不要吞咽或咀嚼，直至完全溶解在口中，即感觉不到。 出现薄片的时间被认为是在体内崩解的期限。 检查结束后西甲硅油 北京，将口中溶解的药物吐出。 本文中的成人口腔实验是研究性质的临床试验。 符合药品临床试验质量管理规范的伦理要求，并获得所有受试者的知情同意。

数据分析方法

使用软件分析数据，所有数据均表示为平均值±标准差。

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结果

1 不同厚度口腔溶解膜厚度的测定

采用溶剂流延法制备了四种不同厚度的西甲硅油口腔溶膜。 涂层厚度分别为0.4、0.5、0.6和0.7mm。 处方及其他工艺相同（规格均为40mg/片）。 不同厚度的口腔溶解膜的厚度测量结果如表1所示。从结果可以看出，随着包衣厚度的增加，口腔溶解膜的厚度逐渐增加。 四种口腔溶解膜的成分完全相同，只是厚度不同； 不同的厚度导致不同的崩解时间限制。 厚度越大，崩解越慢。 这四种不同厚度的西甲硅油口溶膜适合作为模型药物，用于口溶膜崩解时限测定的对比研究。

2 体外崩解时限的测定

按上述6种体外崩解时限测定方法对84、102、129、157μm西甲硅油口溶片进行测试。 每个处方测定6片，取平均值。 测量结果如表2所示。在测量过程中发现，加权垂直液面崩解法和小球法测试终点最容易判断，分辨率较高。 采用药典崩解仪法测定体外崩解时限时，口溶膜崩解后，介质容易浑浊，难以确定崩解终点。 无重物的垂直液面崩解法在测量过程中，介质液面下的口服溶膜软化，容易浮在液面上，导致口腔溶膜崩解速度减慢。 培养皿法和海绵法的测量过程中，乳浊液膜分散成微小颗粒或完全消失，肉眼观察时可能会产生一定的偏差，难以区分。 以上四种方法均影响测试终点的判断，分辨率较低。

表2 口腔膜剂的体外时间(n=6, x ±s)。 *时间为3 600 s，没有

从测量结果可以看出，不同的体外崩解时间测定方法中，口腔溶膜的厚度增加，相应的体外崩解时间不断增加。 其中，用培养皿法和海绵法测定片剂厚度较大的口腔溶膜的体外崩解时限时，可能会在较长时间内崩解不完全，因此不适合在体内使用。大厚度口腔溶解膜的体外崩解。 解决时间限制的确定。 与其他5种体外崩解时间测定方法相比，加权垂直液面崩解法标准偏差最低，测定体外崩解时间具有良好的重复性。

3 体内崩解时间测定结果

采用健康成人受试者口腔味觉法目测检测本品体内崩解时限，可以反映患者服用本品的依从性。 结果见表3。随着西甲硅油口腔溶膜厚度的不断增加，体内崩解时间不断增加，平均值在25.67～60.50s之间。

4 体内外相关性分析

对于不同厚度的西甲硅油口溶片，采用6种崩解时间测定方法测得的体外崩解时间结果与体内崩解时间结果的相关性分析结果如表4所示。从结果可以看出，测试结果加权垂直液面崩解法测得的崩解时限与体内崩解试验结果相关性最好，表明该方法测得的崩解时限结果能够直观地反映体内崩解情况，表现出良好的体内和体外相关性。 立式液面不附重崩解法和药典崩解仪法测得的结果与体内崩解时间具有良好的相关性； 小球法体内和体外结果相关性稍差； 培养皿法和海绵法体内相关性较好。 内部和外部相关性较差。 值得注意的是，当仅考虑厚度为 84、102 和 129 μm 三种口溶膜时，海绵法的体内和体外相关性非常好，表明该方法适用于口溶膜不太厚并且很快崩解。 口腔溶膜样品崩解时限的检测。

讨论

口服溶解片的服用方法是将其放在舌头上，待溶解后吞咽。 口腔溶解膜的溶解过程持续数十秒甚至更长时间。 从口腔溶膜的服用方式可以看出，口腔溶膜在口腔内的崩解时间是影响其味道和患者用药依从性的关键指标。 本研究中西甲硅油口腔溶膜的平均体内崩解时间在25.67~60.50s之间。 口腔试验受试者报告崩解时间约1分钟即可接受，但一般认为口腔溶解膜的崩解时间越短，味道越好。

由于口腔环境复杂，口腔溶膜剂体外崩解时间测定方法难以模拟体内崩解过程，可能导致分辨率低、重复性差或终点判定不明确等问题。 本研究比较了六种体外崩解时限：药典崩解仪法、培养皿法、海绵法、小球法以及无重物垂直液面崩解法和有重物垂直液面崩解法的改进设计。 测定方法是检测不同厚度西甲硅油口腔溶膜的体外崩解时限，并与健康受试者口腔实验获得的体内崩解时限结果进行相关性分析，评价其体内外相关性。体外崩解法。

口服溶膜的厚度与体外崩解时间呈正相关。 口服溶膜的厚度会影响崩解时间，尤其是含有难溶性药物的口服溶膜。 克鲁尔等人。 [19]研究了以黄原胶为粘合剂的普鲁兰多糖口腔溶解膜，发现当厚度从26.2μm增加到123.2μm时，药物的溶出速率明显减慢。

采用培养皿法和海绵法测定厚度较大的口腔崩解膜的体外崩解时限时，口腔溶膜在较长时间内不能完全崩解，因此这两种方法不适合测定崩解时限。这种较厚的口腔崩解薄膜的时间限制。 慢速口腔溶解膜的体外崩解时限。 崩解时限检测终点判断困难可能是影响检测方法体内外相关性的原因之一。 研究发现，附重物垂直液面崩解法和小球法在重物下落时确定崩解终点，试验终点最容易判断，分辨率最高； 无附加重物的立式液面崩解法，药典崩解仪法、培养皿法、海绵法的崩解试验终点模糊，在一定程度上依赖于主观判断，分辨率较差。

加权垂直液面崩解法测得的崩解时限与体内崩解试验结果最接近，表明该方法测得的结果能够更好地反映体内崩解情况，表现出良好的体内外相关性； 二是无重物立式液面崩解法和药典崩解仪法。 沉淀法的体内和体外相关性稍差，培养皿法和海绵法的体内和体外相关性均较差。 值得注意的是，当仅考虑厚度为84、102和129μm的三种口溶膜时，海绵法的体内和体外相关性非常好，表明该方法适用于口溶膜不太厚并且很快崩解。 可检测口腔溶膜样品（129μm以内）的崩解时限，而附重法适用于更宽厚度范围的口腔溶膜样品的崩解时限检测。

研究表明，人的舌头在口腔中的作用力约为0.03N（约3g）[18]。 本研究改进设计的加权垂直液面崩解法在口腔溶出膜底部施加约3g的重量。 它可以在一定程度上更好地模拟人体的口腔环境（即舌头在口腔中的受力），更容易判断崩解的终点。 这也可能是使用加权垂直液面崩解法测量不同厚度的口腔溶解膜的方法。 崩解时限之所以能表现出良好的相关性。

药典崩解仪法是通过目视观察口服溶膜崩解成细小颗粒时确定终点的测定方法[20]。 口腔溶膜样品一般面积较大，而药典崩解仪标配的吊篮中的玻璃管无法容纳口腔溶膜样品，因此需要对吊篮进行改造。 本研究在采用药典溶出仪法进行检测时，定制了适合口腔溶膜尺寸的吊篮，可以使检测更加方便。 研究过程中发现药典崩解仪法具有良好的重复性和体内外相关性。 但在体外测定崩解时限时，由于乳清膜崩解过程中介质容易浑浊，不易确定崩解终点，分辨率较差。 可以考虑对药典崩解仪的吊篮进行改造西甲硅油 北京，将口腔溶膜垂直于介质液面固定在吊篮的玻璃筒内，并在口腔溶膜底部加重物，从而实现药典崩解。 结合崩解仪和附重立式液面崩解法的优点，在充分发挥药典崩解仪法重复性好、体内外相关性强的优点的前提下，可以提高崩解仪的崩解度。解决分辨率差的缺点，并开发出性能更好的产品。 口腔溶膜崩解试验装置（方法）。

崩解时间是影响口腔溶膜质量和用药依从性的关键指标。 口腔溶膜崩解时间的各种检测方法在终点判断、重复性、体内外相关性等方面存在差异。 在开发口腔溶膜、检测产品时，需要根据产品特性合理选择崩解时限检测方法，并根据体内和体外相关性评价，设定合理的崩解时限标准范围。 研究发现，选择测试终点明确、能更好模拟人体口腔环境的崩解时限检测方法，有助于在测量不同厚度口腔溶膜的崩解时限时获得更高的分辨率和重复性。 研究结论以及体内和体外相关性，可为口腔溶膜体外崩解时限测定方法的开发和选择提供一定的参考价值，从而更好地保证口腔溶膜质量的持续稳定。产品在开发和生产过程中。

作者贡献

高迪和张伟峰是本研究的实验设计者和执行者，负责实验实施、数据处理和论文写作； 李国祥、齐树业、吴学平、肖超强、何树旺参与了结果讨论及论文修改； 张伟峰、杨杰为项目经理构思及负责人，指导实验设计、数据分析、论文写作和修改； 所有作者阅读并批准了最终文本。

参考

详见《药学学报》2023